Validation de nettoyage : glossaire des termes clés (MACO, ARL, LOD, LOQ...)

Si vous travaillez dans l’industrie pharmaceutique, vous savez déjà que les acronymes sont une langue à part entière. On ne parle pas simplement de nettoyage ou de résidus, non : on parle de MACO, d’ARL, de PDE, de LOD/LOQ, de taux de recouvrement… parfois dans la même phrase.

Et comme si ça ne suffisait pas, chaque terme ou acronyme cache derrière lui des enjeux critiques de sécurité patient, de conformité et de qualité. Pas question donc de les prendre à la légère.

Ce glossaire vous propose une vue claire, synthétique de ces termes incontournables en validation de nettoyage.

🔍 MACO – Maximum Allowable Carry Over

C’est la quantité maximale d’un résidu de produit A que l’on peut retrouver dans le produit B sans risque pour le patient. Il s'agit bien d'une quantitée qui s'exprime donc en masse (et pas en ppm).

Il existe plusieurs méthodes de calcul :

• Basée sur la dose thérapeutique (sur la base de la dose minimale de A dans la dose journalière de B pondérée par un facteur de sécurité - SF)

• Basée sur la toxicologie : via des valeurs comme la PDE ou l’ADE

• Basée sur une valeur empirique (voir la définition du 10 ppm)

👉 Le MACO est la base de votre critère d'acceptation mais n'est PAS votre critère d'acceptation (ARL)

🧪 ARL – Acceptance Residu Limit

L'ARL (ou LRA - Limite résiduelle acceptable) correspond à la limite maximale de résidu acceptable par unité de surface.. C’est une traduction pratique du MACO adaptée à votre train d'équipement.

ARL = MACO / surface totale partagée

⚠️10 ppm (de A dans B)

Le seuil des 10 ppm est l’un des plus anciens et plus connus dans le monde de la validation de nettoyage. Historiquement, il a été utilisé comme valeur par défaut pour fixer une limite acceptable de résidus d’un produit A dans un produit B, en l’absence de données toxicologiques ou thérapeutiques précises.

Ce seuil a été largement adopté car il est simple à appliquer, facile à calculer, et suffisamment conservateur pour couvrir la majorité des cas. Mais attention : il s’agit d’une approche empirique, pas d’une règle scientifique universelle. Aujourd’hui, les autorités réglementaires (comme l’EMA ou la FDA) privilégient des approches plus robustes, basées sur des données toxicologiques (HBEL).

👉le 10 ppm, c’est un peu le “bon vieux réflexe” de la validation nettoyage. Utile à l’époque, mais à manier avec précaution dans les environnements réglementés modernes

✅AC - Acceptance criteria

Le critère d’acceptation en validation de nettoyage correspond à la limite maximale de résidus acceptables sur une surface après nettoyage, au-delà de laquelle le procédé est considéré comme non conforme.

Normalement vous devriez vous dire: ok, mais quelle différence avec l'ARL ?

Bien vu !

L'ARL c'est la limite acceptable sur votre équipement, et le critère d'acceptation, c'est sa réprésentation dans votre tube analytique. Et oui, le fait de prélever, de mettre en solution, va ajouter un peu de complexité...il ya quelques facteurs à prendre en compte.

• La surface prélevée: quand vous prélevez 25 cm² ou 100 cm² (ou l'intégralité de votre équipement au travers d'un rinçage par exemple), la quantitée de résidu récupérée change (et c'est juste mathématique).

• Le volume de désorption: dans le cas très précis d'un écouvillon, le volume qui permet de reprendre en solution l'échantillon prélevé est à bien prendre en compte. D'autant plus qu'il joue en votre défaveur (= facteur de dilution).

• Le taux de recouvrement: le piège dans lequel il ne faut pas tomber. Mais on en reparle juste après.

👉 Le critère d'acceptation, c'est tout simplement la conversion de l'ARL (mg/cm², µg/cm², ...) en une valeur dans un échantillon analytique (µg/ml, mg/L, ppm, ...)

🔢Recovery factor

Le taux de recouvrement ( recovery factor, recovery rate, facteur de récupération, ...) est un peu comme le test de vérité : il nous indique si notre méthode de prélèvement est véritablement capable de récupérer ce qu’on prélève… ou si elle passe à côté de l’essentiel.

👉Concrètement, il s’agit du pourcentage de résidu qu’on arrive à récupérer sur une surface après y avoir volontairement déposé une quantité connue de produit. On compare ensuite ce qu’on a récupéré à ce qu’on avait mis au départ.

🔗Tracer content

Dans certains cas, on ne suit pas directement le principe actif, mais un traceur intégré à la molécule d’intérêt — souvent une substance détectable plus facilement (comme résidu de dégradation ou un élément chimique spécifique). Le facteur de corrélation, dans ce contexte, correspond à la quantité de traceur présente dans une unité de molécule d’intérêt.

Autrement dit, c’est un coefficient de conversion : il permet de passer de la quantité mesurée du traceur à la quantité réelle de la substance cible. Par exemple, si une molécule contient 1 atome de carbone et que vous mesurez le carbone comme traceur (via une méthode TOC), le facteur de corrélation vous dira combien de molécules cela représente.

👉le facteur de corrélation, c’est le pont mathématique entre ce que vous mesurez (le traceur) et ce que vous cherchez vraiment à quantifier.

🎯 LOD & 📉 LOQ

Quand on parle de validation de nettoyage, il ne suffit pas de dire qu’on ne voit rien : encore faut-il savoir ce que notre méthode est réellement capable de détecter ou de mesurer.

• LOD (Limit of Detection), c’est un peu comme dire “il y a quelque chose, mais je ne sais pas combien”. La méthode détecte la présence d’un résidu, sans être capable de l’estimer précisément.

• LOQ (Limit of Quantification), c’est le seuil à partir duquel la méthode peut non seulement détecter, mais aussi mesurer de manière fiable et répétable. Et c’est à partir de là que ça devient véritablement exploitable votre critère d'acceptation (AC)

👉 Pour que vos critères d’acceptation tiennent la route, ils doivent toujours être au-dessus du LOQ, sinon vous ne pourrez jamais prouver qu’ils sont bien respectés.

💊 PDE – Permitted Daily Exposure

Utilisé dans l'approche HBEL du calcul du MACO, le PDE représente la dose journalière qu’un patient peut recevoir sans effet secondaire.

⚖️ HBEL – Health-Based Exposure Limit

C’est un terme générique qui regroupe des valeurs comme la PDE ou ADE. Il s’agit de limites d’exposition dérivées de données santé, généralement déterminé par un toxicologigue à partir des études toxicologiques.

💊 mTD - mimimal Therapeutic Dose

La mTD (ou dose minimale thérapeutique), c’est la plus petite quantité d’un principe actif capable de produire un effet thérapeutique chez un patient. Autrement dit, c’est le seuil à partir duquel un médicament commence à faire son travail.

Mais en validation nettoyage, ce n’est pas tant l’effet thérapeutique qui nous intéresse… que l’absence d’effet ! En effet, la mTD sert souvent de référence pour fixer les limites d’acceptation des résidus : on veut s’assurer que les traces d’un produit A, laissées sur un équipement avant de fabriquer un produit B, soient bien en dessous de cette dose minimale. Pourquoi ? Pour éviter tout risque d’effet pharmacologique non désiré chez le patient suivant.

💊 LDD - Lagest Daily Dose

La LDD (ou dose maximale journalière), c’est tout simplement la plus grande quantité d’un médicament qu’un patient peut recevoir en une journée, selon les recommandations thérapeutiques. C’est un peu la limite haute du traitement, celle qu’on ne veut surtout pas dépasser.

🕵️‍TOC - Total Organic Carbon

Le TOC, (ou COT), c’est un peu le détective chimique de la validation nettoyage. Il mesure la quantité totale de carbone d’origine organique présente sur une surface ou dans une solution après nettoyage. En d’autres termes, cette méthode analytique (car s'en est bien une) ne cherche pas un composé en particulier, mais tout ce qui est organique : résidus de produits, excipients, contaminants, voire même des traces d'agent de nettoyage ou détergents.

Ce qui le rend particulièrement utile ? Sa polyvalence. Le TOC est capable de détecter des résidus même quand on ne connaît pas précisément leur nature chimique. C’est donc une méthode non spécifique très utilisée pour les produits biotechnogloque dans les environnements multi-produits.

👉 Le TOC, c’est un peu comme un scanner de propreté. Il ne dit pas ce que c’est, mais il dit qu’il y a quelque chose, et souvent, c’est tout ce qu’on a besoin de savoir.

🧮 Worst-Case

Stratégie qui consiste à valider le scénario le plus défavorable :

• Produit le plus difficile à nettoyer

• Equipment le plus difficile à nettoyer

• Combinaison equipement/produit le plus difficile à nettoyer

Cela permet de réduire le nombre de validations en se basant sur une justification scientifique.

📈 Reproducibilité

Critère fondamental de validation. Généralement, on exige 3 runs consécutifs conformes pour prouver que le nettoyage est reproductible.

Attention cependant: aucun texte règlementaire n'impose directement 3 runs de validation. Mieux encore, l'annexe 15 des GMP sous entend qu'il faut adapter le nombre d'essais de validation à la variabilité du procédé (§10.13 - the cleaning procedure should be performed an appropriate number of times based on a risk assessment). A méditer